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动物研究在理解和减轻疼痛中的作用

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动物研究人员研究的许多条件和功能过于具体或深奥,公众很难理解,但有一个研究领域每个人都能涉及到:疼痛。

动物研究在理解和减轻疼痛中的作用偶尔的疼痛是生活的一部分,但当它变成慢性疼痛时——定义为持续超过正常组织愈合时间(通常为3个月)的疼痛——就会产生毁灭性的后果,包括行动和活动受限、生活质量下降、焦虑、抑郁、贫穷和阿片类药物成瘾。

超过5000万的美国成年人——大约五分之一——患有慢性疼痛,每年给美国造成的损失高达6350亿美元。随着人口老龄化,这些数字只会增加,因此找到一种安全、有效的治疗或缓解慢性疼痛的方法对于改善数百万人的健康和生活质量至关重要。

使用CRISPR抑制疼痛信号

圣地亚哥加利福尼亚大学的研究人员用一种新的基于CRISPR的基因抑制剂成功地缓解了小鼠的慢性疼痛。

疼痛信号通过神经元中的离子通道传递到大脑,这些离子通道打开和关闭,沿着神经产生电流。最近的研究发现,一种特殊的离子通道——钠离子通道nav1.7——可能在慢性疼痛中发挥重要作用。

先前的研究表明,钠通道NaV1.7的遗传性功能缺失突变导致对疼痛不敏感。为了模拟这一结果,研究团队使用CRISPR通过靶向体内表观遗传抑制(稍后)使用一种称为长效镇痛的方法人工抑制NaV1.7。

当用在小鼠身上时,后一种方法可以逆转化疗引起的慢性疼痛。这些老鼠没有失去任何与疼痛无关的感觉,也没有出现任何副作用,就像之前针对NaV1.7的实验一样。

这种方法距离用于人体还有很长的路要走,但研究人员计划继续开发这种治疗方法,最终进入人体试验。

重新利用旧抗生素来对抗神经损伤疼痛

德克萨斯大学西南医学中心(University of Texas Southwestern Medical Center)的研究人员在寻找一种非阿片类药物治疗慢性疼痛的方法时,没有向前看,而是向后看了看已经使用了几十年的三种抗生素。

这三种抗生素联合使用可以阻断由神经损伤引发的疼痛,如与癌症、糖尿病或损伤相关的慢性疼痛。在他们的研究中,UT团队以EphB1为目标,EphB1是一种发现于神经细胞表面的蛋白质,已被证明在产生神经病理性疼痛中起着关键作用。通过基因改造去除所有EphB1的小鼠不会感觉到任何神经病理性疼痛,而含有一半EphB1的小鼠对神经病理性疼痛具有抵抗力。

虽然没有已知的现有药物能够使EphB1失活,但研究小组扫描了FDA批准的药物列表,以确定是否有任何药物可能具有与EphB1结合的正确分子结构。他们发现了三种:去甲环素、金霉素和米诺环素。这三种抗生素都是四环素,这是一种抗生素,自20世纪70年代以来一直被用于治疗多种细菌感染,而且几乎没有副作用。

在神经病理性疼痛的小鼠模型中,所有三种药物都在低剂量下抑制EphB1。当两者结合时,效果甚至更大——小鼠对疼痛刺激的反应显著减少,对治疗小鼠的大脑和脊髓的检查证实,其神经细胞上的EphB1已失活。

研究的下一步是在人体上测试这些药物,这一过程可能会比通常更容易,因为这三种药物经过几十年的使用已经证明对人体是安全有效的。

消除大脑疼痛

杜克大学的一组研究人员发现,大脑中有一个区域可以帮助关闭疼痛反应。这组神经元被称为CeAga神经元,位于杏仁核,这也是焦虑和战斗或逃跑反应的位置,此前没有发现与疼痛有关。

研究人员通过给小鼠一种轻微的疼痛刺激并绘制大脑中被疼痛激活的所有区域,发现了CeAga神经元的作用。他们发现,十多个已知处理疼痛的感觉或情感方面的大脑中心正在接收来自CeAga神经元的抑制信号。

研究小组发现,通过激活CeAga神经元,老鼠立即停止了它们在不适时通常表现出的自我安抚行为,比如舔爪子和擦脸。实际上,抑制CeAga神经元可以充当大脑中多个与疼痛相关的中心的单一关闭开关。

下一步是寻找一种仅能激活CeAga神经元的药物,这可能导致一种治疗人类疼痛的新方法。

红发女性为疼痛提供了新的线索

红头发的人感受疼痛的方式不同,马萨诸塞州总医院的研究人员现在知道了原因。

红头发的人(和红毛的动物)表现出皮肤色素细胞中黑色素皮质激素1受体(MC1R)功能缺失的变异。这种变化不仅导致皮肤不能变黑,而且导致更高的疼痛阈值和增加对阿片类镇痛药物的敏感性。

为了更好地理解MC1R和疼痛之间的联系,马萨诸塞州总医院的一组研究人员研究了一种MC1R功能失调变体的红发小鼠。研究小组发现,小鼠体内MC1R功能的丧失导致了体内的连锁反应,导致阿片类信号增加,从而提高了疼痛阈值。

这项新知识可能有助于医学界更好地治疗不同疼痛敏感性的人类。

靶向不同的阿片受体

传统的阿片类药物以mu阿片类受体为靶点治疗慢性疼痛,但一组国际研究人员发现,以delta阿片类受体为靶点可能是治疗慢性炎症性疼痛的一个有吸引力的选择。

通过对患有炎症性肠病的人类和小鼠细胞的研究,研究人员表明,德尔塔类阿片类受体有一种内在的镇痛机制,可以被药物输送纳米颗粒精确定位。

阿片类药物,如羟考酮和吗啡,针对mu阿片类受体,可能会导致便秘和呼吸困难等副作用,更不用说它们的有效性随着时间的推移和成瘾和过量的风险。

利用德尔塔阿片类受体天然的镇痛能力,研究人员使用纳米颗粒测试一种名为DADLE的止痛药,它能与德尔塔阿片类受体结合。这种治疗使疼痛得到了长期的减轻。该团队目前正在研究一种粒子组合,利用这种新机制最大限度地减轻疼痛。


慢性疼痛是最难理解和治疗的疾病之一。由于一些止痛药会造成严重的副作用和滥用的可能性,一些新的研究突破为安全、有效和持久的慢性疼痛治疗带来了希望。

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